伴随着生长，大王蛇会出现蜕皮现象。蛇蜕是大王蛇皮肤的角质层，许多动物一生中不断地有角质层脱落，但不像大王蛇能蜕出一条比较完整的长筒形蛇蜕。蛇在蜕皮时，身体呈半僵状，并且在粗糙的地面、砖头、瓦块、石块或树干上不断用力磨擦，先从吻端把下颌的表皮磨破一个裂隙，然后从头至尾向后翻脱，直至完全蜕脱出来。蜕皮后的蛇身体就随着长大起来。因为，原来的皮已包覆不了现在的身体，所以，它每蜕一次皮，就意味着长大一次。蛇蜕皮与其生长是成正比的。一般蛇在每年的出蛰后不久就进行一次蜕皮，入蛰之前也有一次较集中的蜕皮，其余时间大多是45~60天蜕皮一次。大王蛇在冬眠期间是不蜕皮的。不同种类的蛇以及它们的生活环境、饲喂条件或营养状况等多因素的不同，它具体蜕皮的次数也不同，一般每年蜕皮为3～8次，年轻的蛇因为生长快，蜕皮次数较成蛇频繁。
在人工养殖情况下的大王蛇，正常蜕皮的次数明显多于野生大王蛇。蛇一旦蜕不下皮就会导致死亡。由于蛇在蜕皮期间，需要消耗体内大量的养料，从而促使蛇处于半僵状态，这个时期的蛇不仅乏力，而且性情温顺，很少扑咬人。快要蜕皮的蛇，很容易辨别，因为其身体的颜色比平时的颜色要浅得多。不过最明显、最可靠的依据还是看它的眼睛，在它要蜕皮的前一两天，眼睛从乌黑色慢慢地变成蓝白色，最后变成乳白色。蜕皮后的蛇表皮十分光洁，色泽油亮清晰极富有弹性，眼睛也明亮如初了。
大王蛇蜕皮时，多数要爬到洞外的草丛中或乱石堆旁，但也有少数蛇会在洞内蜕皮。